分子模拟进入毫秒时代：DE Shaw发布Anton3 快英伟达A100百倍
前言：
The night is still young. 夜未央。
2021.11.14，DE Shaw 研究所（DESRES）的第三代分子动力学模拟超级计算机Anton3的论文上线，标志着分子动力学模拟从“微秒时代”进入“毫秒时代”。
论文标题 <Anton3: Twenty microseconds of molecular dynamics simulation before lunch> [1]
翻译《Anton3：午饭前的20微妙分子动力学模拟》
Anton3 不仅比现有世界最快的分子动力学模拟超算 Anton2 快了10倍以上，更降维打击了世界上所有做分子动力学模拟的科研组、研究所、工业实验室，比使用了通用型 GPU 的超算快了100倍！
上面是分子动力学（MD）模拟的性能基准测试图：针对不同大小的模拟体系（含有不同数目的原子）计算超算的模拟效率，即消耗单位物理时间（day）所能获得的模拟时间（μs，微妙）。横轴是模拟体系所含有的原子数：10K ~ 100M；纵轴是模拟时间/物理时间：0.1 μs/day ~ 100 μs/day。对少于100万个原子的较小体系，Anton3（红线）比 Anton2（绿线）快 10+ 倍，比 Anton1（紫线）快 ~100 倍，比 best GPUs（灰色条带）快 100+ 倍；对超过1000万个原子的超大体系，Anton3（红线）比 best 传统超算（绿色条带）快 100+ 倍！[2]
特别注意100万原子所对应的模拟效率：100微妙/天，即 0.1毫秒/天，10天即可获得1毫秒的轨迹。—— 分子动力学模拟的毫秒时代来了！
面对凡尔赛的论文标题和性能基准测试图，小王瞠目结舌，三呼卧槽。自去年12月 AlphaFold2 问世至今，居然在短短一年内如此震惊两次。—— 我们生在好的时代，卷的时代！
本文目录：
DE Shaw 的初心 Anton 是什么？ Anton3 的意义 Anton 是什么意思？ 对 Anton 的批评 我们呢？
DE Shaw，全名 David Elliot Shaw，大卫·艾略特·萧（1951-）。这是一个神人。
这位斯坦福大学计算机系的高材生，1980年博士毕业后拿到哥伦比亚大学的教职，研究大规模并行计算；1986年，涉足金融，加入摩根斯坦利；2年后，创立对冲基金 D. E. Shaw & Co. 开始高频交易，以领先的算法迅速赚取大量利润，家资钜万。
然后，他无聊了。
—— “公司越来越大，钱越来越多，日常管理越来越烦琐，案牍劳形，我感觉自己变得越来越蠢。” [3]
于是，Shaw 每晚回家就找点理论问题解一解，练练脑子。渐渐地，他发现他感兴趣的、想解决的问题越来越大，以至于需要一个团队合力。可惜，他已经不是哥大的教授，没有研究生团队了。
此时，他的一位老朋友，哥大化学教授 Rich Friesner，碰巧在聊天中向他抱怨计算蛋白质折叠的速度太慢。Shaw 说减少循环改进算法嘛，这我熟。拿回去思考一阵后，他提出解决方案将 Friesner 的计算提速了100倍。。。尽管他当时还不太理解问题所涉及的化学和生物，但将他自己的计算机背景加进去就足以做出惊人的改进，大大增强了他的信心。[3]
—— 反正有钱，自己掏钱恁一个团队？
2001年，正逢 Shaw 50岁。过去论天过，现在论秒了。他决定自己出钱，成立 DE Shaw 研究所，招人专门做生物大分子计算。
经过7年， DE Shaw 研究所推出第一代 Anton，将分子模拟从纳秒时代带入微秒时代。举世震惊。
DE Shaw（图片来自 Columbia University）
早在2009年，有人在采访中询问 Shaw，你的计算机如此强大，为什么你只用它做生物大分子的计算？不考虑其它吗？即使是动力学模拟，材料化学、纳米科学也用得上，为什么限制 Anton 的适用范围？
Shaw 回答，他最感兴趣的是将超算应用于生物化学和生物物理，在分子层面理解生命机制，开发相应的工具。这有可能会让人们在某一节点更高效地研发出救命的良药。夜未央，路恒长，前途漫漫待我闯。生物学领域，分子动力学能做的还有很多。[3]
我想，这就是 DE Shaw 的初心吧。
Anton 是一台电脑，一台特殊设计的、功能单一的超级电脑，不是软件。
Anton3 的正面和内部布线。[1, 2]
更进一步，Anton 系列超级电脑是仅仅能做分子动力学模拟的超算。在硬件上，它的芯片、主板、布线都由 DE Shaw 研究所（DESRES）特殊设计，目的只有一个：令分子动力学模拟运算得更快。与硬件相匹配的是软件，DESRES 也专门设计了适配 Anton 的动力学模拟软件 Desmond。
不同于时下火热的概念：AI + HPC，即人工智能 + 高性能计算，DE Shaw 研究所专注于提高 Anton 的 HPC 能力，重仓分子动力学一条路走到黑了属于是。
Anton3 特殊设计的 CPU die（上图左、下图左）、packaged chip（上图中）、node（上图右、下图右）。[1, 2, 4]
通过特殊设计 CPU 芯片，尽可能减少数据的传输和运算，在芯片上分区域、分精度计算不同任务，突破制约分子模拟速度的瓶颈——原子间相互作用力的计算。
1. 在更接近真实的时间尺度上模拟更大的体系。
Anton3 目前能做到的是在几天内获得的（1）数百万原子体系毫秒级轨迹，（2）超过5000万原子的超大体系亚毫秒级轨迹。这是计算化学完完全全的崭新疆域。[1]
这意味着 Anton3 不仅让分子模拟在时间尺度上跨入毫秒时代，更在空间尺度上迈入病毒时代、细胞器时代！
例如，科学家将能模拟整个 SARS-CoV-2 病毒与ACE2蛋白结合的过程，能够观察药物小分子作为蛋白酶抑制剂（eg. Paxlovid）与靶点蛋白结合，或者观察药物小分子作为逆转录酶抑制剂（eg. Molnupiravir）与病毒的RNA结合。……
风物长宜放眼量，让我们想像更野一些：模拟一个细菌！据估算，全原子模拟一个简单细菌一天（一个生命周期）需要 10^12 ASD 单位算力。[7]
1 ASD = 100 K atoms × 10 μs × 1 day
Anton3 的算力为 120 ASD。那么，Anton3 可以在10天内实现1纳秒的细菌全原子模拟，前提条件是系统能够支撑百亿规模的原子 —— 现在还不行。至少敢想全原子的 whole-organism 模拟了不是？
2. 应用更复杂的、计算更耗时的力场，如极化力场。
制约分子模拟速度的瓶颈是原子间相互作用力的计算；制约分子模拟精度的瓶颈是分子力场多大程度上能近似量子力学。—— 算得快和算得准都取决于分子力场。
常用的分子力场，如 CHARMM、AMBER、GROMOS，是计算精度与计算速度妥协后的结果。也就是说，为了保证速度，还是牺牲了一些精度。
在更强的算力下，可以应用更复杂、更精确、更接近量化计算结果的力场形式，这样能更好地处理诸如质子转移、化学键断裂重组等生化反应。[1]
3. 在庞大的类药分子库中检索潜在的成药分子。
针对耗时不多、体系不大的蛋白-配体结合问题，也就是药物设计中的标靶-药物结合，Anton3 足以在短时间内筛选十亿级别的分子。[1]
如果说 AlphaFold2 令计算在结构生物学领域达到了实验精度，并能引领实验，那么 Anton3 则令计算在生物化学、生物物理学领域比肩实验，实属首次。
Anton 这个名字是为了纪念显微镜之父列文虎克（Antonie Philips van Leeuwenhoek，1632 - 1723）。[3]
DE Shaw 说，Anton 就是一台“计算显微镜”（computational microscope）。我们简单地把要研究的分子放进去，观察它们的运动，不做干预。在此层面，Anton 不是一台超级电脑，而是一台特殊的实验仪器，实现特定的实验功能，令实验员能观察前所未见的对象 —— 与一台显微镜并无本质区别。[3]
社交网络的讨论中存在这样的声音：超长时间的动力学模拟没那么有用，可以用增强采样的方法，更有效率地探索构象空间；并且，粗粒化的模拟也能大大加速计算。
在这里，小王不去争辩孰是孰非。毕竟，增强采样也好，粗粒化也好，没错，很有用。然而，以 DE Shaw 观之，这在某种意义上违背了他的本意。设计 Anton 只是为观察者提供原子级别的观察能力。观察者，当然可以在观察过程中观察对象施加扰动；但想一想列文虎克在他最早的显微镜下观察到游泳的精子、徜徉的细菌、剔透的晶体时是何种心情，又如何行动？他观察；他记录。仅此而已。从所未见的东西，别碰它，记下来，足够。
此外，增强采样通常采纳了一条很强的假设：研究者在探索构象空间时预设了路径，或者说反应坐标。换言之，研究者探索的只是他想探索的一部分。问题来了，你咋预先知道体系沿哪条路径演变？
另一方面，大家也容易明白，巧思各种增强采样等加速运算方法的原因是算力不够。算力够了呢？不必奇巧。速石飘水，大力飞砖。如是。
当然，如果懂得古希腊文，知道 anton 在古希腊文中的意思是无价的、不可估计的（priceless, of inestimable worth），可能会心一笑：Anton 的确是无价之宝。[3]
anti / ἀντἰ = against
ṓnios / ὤνιος = for sale
Ant-on = against sale …
没有批评，则赞美没有意义。对 DE Shaw 研究所和 Anton 当然不乏批评：Anton 太稀少了！能获得机会使用 Anton 的人太少了！大佬，收钱吧，批量生产放开了卖吧，咱想买，打钱，on 啊，钱拿走！
不开玩笑，严肃地说。
目前世界上仅有的几台 Anton 分别安置在匹兹堡超算中心（PSC: www.psc.edu/resources/anton/）和位于纽约市的 DE Shaw 研究所（DESRES）。其中，PSC 有一台 Anton1、一台 Anton2；DESRES 有一台或多台 Anton 1 ~ 3。PSC 的 Anton 明说只接受美国学术机构的使用申请，虽然排队，但是免费。
上面我们提到 DE Shaw 的初心是通过加速生物大分子的模拟来推动药物研发，那么为什么不把这一项造福人类的工具推而广之，分而享之，众而乐之呢？哪怕在这个过程中，自己也盈利？
DE Shaw 研究所相当于自己设计、制造却几乎垄断了唯一的实验仪器。这显然也阻碍了科学的进步。悖论吧？
应当让更多人使用 Anton。[4]
AlphaFold2 开源了预测结构的源代码和训练参数的算法，紧接着，国内的众多公司宣布自研算法远远超过、大幅超过 AlphaFold2。小王感到很欣慰 —— 我们的算法团队很强！
小王同样期待，我们的硬件与系统设计团队也展现如此强悍的实力，自研超算，远远超过、大幅超过 Anton3。
不调侃了。
说一下我国需要 Anton3 或者类似性能的特种超算的必要性。
上周（2021.11.18），中国团队再次摘得戈登·贝尔奖，将神威·太湖之光（Sunway TaihuLight）应用于“超大规模量子随机电路实施模拟” [5]；在最新的世界超算500强榜单上，中国大陆以173台列榜首，远超第2名美国（149台）、第3名日本（32台）、第4名德国（26台），其中前十名中国有其二（第五的神威，第七的天河）[6]。这都标志着我国在超级计算机应用于科学计算方面的进步，和一定程度的领先。
然而，通用型超算尽管算力惊人，在特殊的问题上，其表现未必好过规模小得多（节点数少得多）的执行特种任务的超算。同数量级的领先战胜不了降维打击。
专业/特种超算的好处：
特殊设计，运算速度更快；
功能单一，安装软件单一，维护简单；
用户垂直，机器使用率高、闲置率低。
DE Shaw 团队找到了一个极重要的切入点，或者说赛道吧，把生物大分子模拟这项尤为重要的单一任务，做到了极致。
业界推测：使用 5nm 芯片的 Anton4，3nm 芯片的 Anton5，2nm 芯片的 Anton6 将依次在 2022、2024、2026年推出。[4]
我个人认为不会有那么快，因为2007年 Anton1（90 nm 芯片）推出后5年，在2012年 Anton2（40 nm 芯片）才公布，而 DE Shaw 团队在2020年方用上 Anton3（7 nm 芯片）。参考这份时间表，可能在2025年左右会推出搭载 3 nm 芯片的 Anton4，2030年之后再发布 Anton5。毕竟 DE Shaw 没有商业化 Anton，Anton 的更新迭代取决于其团队自身的使用需求，而不是市场的竞争压力。当然2031年，DE Shaw 就80岁了，届时 DE Shaw研究所何去何从，会否有新掌舵人，会否改变目前的研究和产业策略，有待观察。
现在，我国的分子动力学超算与 Anton2 相比尚且存在代差；等到 Anton4、Anton5 发布，将分子动力学带入秒时代、细胞器时代、小时时代、细菌时代，我们要坐视吗？分子动力学上日益扩大的差距势必漫溢到药物研发、分子生物学、结构生物学、生物物理学等领域。不可忽视。
以上。
2021.11.25 于深圳
公众号回复“计算显微镜”，可领取Anton3论文、DE Shaw采访等PDF（参考资料 1 ～ 4）
参考资料
[1] Anton3: Twenty microseconds of molecular dynamics simulation before lunch (2021.11)
[2] Anton3 is a fire breathing molecular simulation beast (2021.9)
[3] A conversation with David Shaw (2009)
[4] The huge payoff of extreme co-design in molecular dynamic (2021.8)
[5] awards.acm.org/bell/award-winners
[6] en.wikipedia.org/wiki/TOP500#Fastest_supercomputer_in_TOP500_by_country
[7] Biomolecular Simulations: Methods and Protocols (2019)